بیماریtype  Niemann-Pick C

بیماری Niemann–Pick disease (NP)، اولین بار توسط Albert Niemann و سپس توسط Ludwig Pick معرفی گردید. به دنبال آن محققان، این بیماری را بر اساس سرعت پیشرفت و الگوی درگیری اندام­ها و ذخیره­ ی لیپیدی، به چهار زیرگروه A-D طبقه بندی کردند.  NP نوعی بیماری، آتوزومی مغلوب است که با ذخیره­ ی لیپید در لیزوزوم­ها همراه است. شیوع آن حدودا یک به ازاء هر 150000 نفر است. سن شروع این بیماری کاملا متغیر بوده، علاوه بر این سرعت پیشرفت و مدت زمان زنده ماندن آنها، از علائم بالینی کاملا متغیر در این بیماران است. انواع A (OMIM #257200) و B (OMIM #607616) این بیماری به دلیل جهش در ژنacid sphingomyelinase(SMase)  و از بین رفتن فعالیت این آنزیم ایجاد می­شود. این آنزیم درون لیزوزوم­ها قرار دارد و برای متابولیزه کردن اسفنگومیلین ضروری است. از دست رفتن عملکرد این آنزیم منجر به اختلال در متابولیسم اسفنگومیلین و تجمع آن درون سلول و نهایتا مرگ سلولی و اختلال عملکرد اندام­های مهم بدن همچون مغز و کبد می­گردد. این بیماری به نام Acid Sphingomyelinase Deficiency (ASMD) نیز معروف است. نوع C و D، ناشی از جهش در ژن­های NPC1 و NPC2 هستند و low-degree sphingomyelin storage type هستند. این بیماران قادر به متابولیزه کردن کلسترول و سایر لیپیدها درون سلول نیستند. در نتیجه، میزان زیادی کلسترول داخل کبد، طحال و مغز مجتمع شده و باعث اختلال عملکرد این اندام­ها می­گردد. ژن NPC1 بر روی کروموزوم 18q11 واقع شده است و جهش در آن، در 95% از این گروه بیماران یافت می­شود، در حالیکه ژن NPC2 بر روی کروموزوم 14q24.3 قرار دارد و جهش در آن، بسیار نادر و فقط در 5% از بیماران مشاهده گردیده است.

باید توجه داشت که گاهی، بیماران NP را بر اساس شدت تجمع کلسترول سلولی، به دو گروه طبقه­ بندی می­کنند: فرم کلاسیک یا تیپیک و فرم واریانت یا خفیف بیماری. حدود 80% از بیماران فنوتیپ کلاسیک و بقیه فقط فرم واریانت را نشان می­دهند.

علائم بیماری نیمن­ پیک C

یکی از مشکلات بیماری نیمن­پیک C تشخیص دشوار آن به دلیل پیچیدگی علائم و متغیر بودن علائم در بین بیماران است. این بیماری به طور کلی ممکن است با علائم زیر همراه باشد:

1. علائم نورولوژیک: مانند آتاکسیا، مشکل در حرکت دادن کره­ ی چشم به سمت بالا و پایین (vertical supranuclear gaze palsy)، دیستونی، مشکلات تکلم، مشکلات بلع، آسیب­های مغزی، مشکلات حرکتی و  هیپوتونی، مشکلات یادگیری، dementia، ترمور، تشنج، عقب افتادگی ذهنی  

2. علائم سیستمیک: مانند بزرگ شدن کبد و طحال و ندرتا مشکلات ریوی.

سن بروز بیماری نیمن­پیک نوع C

بیماری NP-C می­تواند در هر سنی بروز کند ولی معمولا در دوران نوزادی (کمتر از شش سال) و بچگی (15-6 سال) تشخیص داده می­شود. با این وجود برخی از بیماران ممکن است علائم را بسیار دیر و در دوران بزرگسالی نشان دهند (حدود 18 سالگی). علائم و سرعت پیشرفت بیماری، قویا تحت تاثیر سن شروع بیماری است. در بیمارانی که سن شروع بیماری در دوران نوزادی است، معمولا مشکلات و نارسایی­های شدید کبدی و ارگانومگالی، در بیمارانی که سن شروع در دوران بچگی است، ضایعات نورولوژیک سریع و ارگانومگالی متغیر و در بیماران با فرم late-onset بیماری، تظاهرات متفاوتی از آتاکسی پیشرونده، ناهنجاری­های حرکتی و dementia مشاهده می­شود.     

شاخصه­ ها­ی سلولی بیماری نیمن­پیک نوع C و پروتئین­های NPC1 و NPC2

شاخصه­ ی سلولی این بیماری تجمع کلسترول غیراستریفای شده در late endosomes/lysosomes است. بررسی موش­های جهش­یافته برای این دو ژن نشان داده که این موش­ها نیز علائمی شبیه انسان نشان می­دهند و فرض می­شود که این دو پروتئین ممکن است عملکرد مرتبط به هم در یک مسیر متابولیکی داشته باشند. به نظر می­رسد که این دو پروتئین نقش اساسی در ترافیکینگ کلسترول و گلیکولیپیدها داشته باشند ولی عملکرد دقیق آنها و میانکنش­های آنها ناشناخته است. پروتئین NPC1، یک پروتئین غشایی بزرگ است که ابتدائا در late endosomes/lysosomes واقع شده و سپس در جریان چرخه­ های سلولی به دستگاه گلژی می­رسد. اما پروتئین NPC2، یک پروتئین کوچک 132 آمینواسیدی و محلول است که در اکثر بافت­ها به ویژه بیضه، کلیه و کبد بیان دارد. در گذشته، به دلیل اینکه اولین بار در اپیدیدیم یافت شد، به این پروتئین HE1 اطلاق می­گردید و HE به واژه­ی Human epididymis اشاره داشت. ولی مطالعات بعدی نشان داد که HE1 نه فقط در اپیدیدیم فراوان است، بلکه به وفور در  بافت­های دیگر بیان می­شود و به همین دلیل پیشنهاد شد که این پروتئین نه تنها در تشکیل اسپرم بلکه در عملکردهای مهم دیگر نقش دارد. پروتئین NPC2 به طور غالب در لیزوزوم­ها قرار دارد. بررسی ساختاری بیشتر پروتئین NPC2 منجر به این پیشنهاد شد که احتمالا این پروتئین یک دومین اتصالی به کلسترول دارد و به دنبال آن مشخص شد که NPC2 میل ترکیبی بالایی برای اتصال به کلسترول غیراستریفای شده دارد و سریعا کلسترول را به وزیکول­های فسفولیپیدی انتقال می­دهد. مطالعات ساختاری پروتئین NPC2 حاکی از این است که دارای چهار دومین عملکردی است که با ECR مشخص می­شوند. این دومین­ها عبارتند از ECR A-D که ECR A برای ترشح کارآمد آن و ECR D برای اتصال به کلسترول ضروری هستند. علاوه بر این به نظر می­رسد که این پروتئین ممکن است در آکسونال ترانسپورت هم نقش داشته باشد. 

درمان

تا به حال هیچ درمان قطعی برای NP-C وجود ندارد ولی اخیرا استفاده از دارویی به نام miglustat، می­تواند برخی علائم بیماری را کاهش دهد. Miglustat، مولکول کوچکی است که به طور قابل برگشتی آنزیم گلیکوزیل­سرامید سینتاز را که اولین مرحله­ ی سنتز گلیکواسفنگولیپید را کاتالیز می­کند، مهار می­نماید. این دارو وقتی برای این بیماران تجویز شد که مشخص گردید توان عبور از سد خونی- مغزی را دارد و باعث کاهش ذخیره­ ی اضافی گانگلیوزیدهای مغزی شده و طول عمر مدل­های حیوانی NP-C را افزایش می­دهد. میگلوستات اخیرا در کشورهای اروپایی برای درمان علائم نورولوژیک پیش­رونده، در بیماران با adult NP-C، آزمایش شده و اثرات مفید آن تایید گردیده است. این دارو، اولین داروی تایید شده برای درمان NP-C می­باشد. 

نظرات شما عزیزان:

نام :

آدرس ایمیل:

وب سایت/بلاگ :

متن پیام:

نظر خصوصی

 کد را وارد نمایید:

 

 

 

عکس شما

آپلود عکس دلخواه:

جوک و اس ام اس

قالب های نازترین

زیباترین سایت ایرانی

جدید ترین سایت عکس

نازترین عکسهای ایرانی

آمار وب سایت:  

بازدید امروز : 57
بازدید دیروز : 0
بازدید هفته : 57
بازدید ماه : 243
بازدید کل : 7630
تعداد مطالب : 228
تعداد نظرات : 53
تعداد آنلاین : 1